⑩考研《药剂学》刷题（十）综合题—湛江考研培训机构

 

1 2015年4月，原国家食品药品监督管理总局发布通告称，江苏某药厂生产的一款中药注射液在广东发生不良反应事件，个别患者用药后出现寒战、发热症状，要求该药品生产企业召回涉事批次产品，经查涉事批次药品的热原不符合规定。请问：

（1）什么是热原？其主要成分及检测方法是什么？

（2）热原的主要性质有哪些？

（3）除去热原的方法主要有哪些？

（4）如何在生产过程中避免热原的污染？

答：（1）热原的定义及其主要成分和检测方法如下：

① 热原是指能够引起恒温动物和人体体温异常升高的致热物质的总称，是细菌等微生物产生的一种内毒素，以革兰阴性杆菌和真菌所产热原的致热能力最强。

② 热原存在于细菌的细胞膜和固体膜之间，是由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的致热活性，因而大致可以认为内毒素＝热原＝脂多糖。

③ 热原的检测方法包括家兔试验法和鲎试剂法。

a．家兔试验法是将一定剂量的供试品经静脉注入家兔体内，在规定时间内观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。

b．鲎试剂法是利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素发生的胶凝反应进行检测，主要用于量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定。

（2）热原的主要性质包括：

① 耐热性：一般情况下，热原在60℃加热1小时不受影响，100℃加热1小时也不会发生降解。高温可以破坏热原，如120℃加热4小时能破坏约98%，180～200℃干热2小时、250℃干热45分钟或650℃干热1分钟可彻底破坏热原。

② 滤过性：热原体积小，为1～5nm，可通过一般的滤器，微孔滤膜也不能截留热原。

③ 吸附性：多孔性活性炭可吸附热原。

④ 水溶性：由于脂多糖结构上连接有多糖，故热原易溶于水。

⑤ 不挥发性：热原的主要成分为脂多糖，无挥发性。

⑥ 其他：热原能被强酸、强碱和强氧化剂所破坏，超声波及某些表面活性剂也能使之失活。

（3）除去热原的方法包括：

① 高温法：由于热原具有热不稳定性，因此可用高温法除去热原。

② 酸碱法：热原能被强酸、强碱和强氧化剂破坏，因此玻璃容器等用具可用重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠处理，可完全破坏热原。

③ 吸附法：活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，因此在注射剂制备中采用活性炭吸附法去除热原。

④ 蒸馏法：利用热原的不挥发性，在多效蒸馏水器内将纯化水蒸馏，无挥发性的热原仍留在纯化水中成为浓缩水而被除去。

⑤ 凝胶过滤法：利用分子量的差异除热原，如采用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶（分子筛）制备无热原去离子水。

⑥ 反渗透法：利用相对分子质量的差异，以反渗透法去除热原。

⑦ 超滤法：超滤膜的孔径最小可达1nm，可截留细菌和热原。

⑧ 其他方法：离子交换法、二次以上的湿热灭菌法，或适当提高灭菌温度和时间也均可除去热原。

（4）在生产过程中避免热原污染的方法包括：

① 使用新鲜的注射用水，药典规定注射用水制备后的12小时内使用，最好随蒸随用；

② 原辅料在贮藏过程中应保证包装完好无损；

③ 生产时保证室内卫生条件良好，操作迅速，装置密闭；

④ 在生产中对容器、用具、管道和装置按GMP要求认真清洗处理，合格后再使用。

2 崩解剂的作用机理主要有哪些？比淀粉崩解作用强的崩解剂有哪些（试举4例）？崩解剂的加入方法有几种？

答：（1）崩解剂的作用机理

① 毛细管作用：崩解剂在片剂中形成易于润湿的毛细管通道，当把片剂置于水中时，水能迅速地随毛细管进入片剂内部，使整个片剂润湿而瓦解。

② 膨胀作用：自身具有很强的吸水膨胀性，从而瓦解片剂的结合力。膨胀率是表示崩解剂的体积膨胀能力，膨胀率越

大，崩解效果越显著。膨胀率＝（膨胀后体积－膨胀前体积）/膨胀前体积×100%。

③ 润湿热：物料在水中产生溶解热时，使片剂内部残存的空气膨胀，促使片剂崩解。

④ 产气作用：由于化学反应产生气体的崩解过程，如泡腾片的崩解。

（2）比淀粉崩解作用强的崩解剂

① 羧甲淀粉钠（CMS-Na）：为淀粉的羧甲醚的钠盐，不溶于水，吸水膨胀作用非常显著，其吸水后膨胀率为原体积的300倍，是一种“超级崩解剂”。

② 低取代羟丙纤维素（L-HPC）：是低取代2-羟丙基醚纤维素。为白色或黄白色粉末或颗粒，无臭无味，在水中不溶，在10%NaOH溶液中溶解。由于表面积和空隙率很大，具有快速吸水膨胀的性能，吸水膨胀率一般在500%～700%，是一种“超级崩解剂”。

③ 交联羧甲纤维素钠（CCMC-Na）：羧甲纤维素钠经化学交联而得，不溶于水，但能吸收数倍于自身重量的水，膨胀为原体积的4～8倍，所以具有较好的崩解作用。当与羧甲淀粉钠合用时崩解效果更好，但与干淀粉合用时崩解作用会下降。

④ 交联聚维酮（PVPP）：在水中不溶，但在水中迅速表现出毛细管作用和优异的水化能力，最大吸水量为60%，膨胀倍数为2.25～2.30，无胶凝倾向。PVPP的崩解性能十分优越，也是一种“超级崩解剂”。

（3）崩解剂的加入方法

① 外加法：制粒之后加入，片剂的崩解将发生在颗粒之间。

② 内加法：制粒前加入，片剂的崩解将发生在颗粒内部。

③ 内外加法：将崩解剂的一部分内加、一部分外加，使片剂的崩解发生在颗粒之间和颗粒内部。

其中外加法崩解产生的颗粒如果无法进一步溶解或崩解成更小的颗粒，药物的溶出有可能受影响；内加法虽然对溶出有利，但崩解时限受影响；内外加法崩解与溶出兼顾，是比较理想的加入方法。

3 试述制剂设计的原则。

答：药物制剂设计的原则主要包括以下五个方面：

（1）安全性

药物制剂的设计首先要考虑用药的安全性。药物制剂的安全性问题主要来源于药物本身，也可能来源于辅料，并且与药物制剂的设计有关。理想的制剂设计应在保证疗效的基础上使用最低的剂量，并保证药物在作用后能迅速从体内被清除而无残留，从而最大限度地避免刺激性和毒副作用。对于治疗指数低的药物宜设计成控释制剂，减少血药浓度的峰谷波动，维持较稳定的血药浓度水平，以降低毒副作用的发生率。对机体具有较强刺激性的药物，可通过适宜的剂型和合理的处方来降低药物的刺激性。

（2）有效性

药物制剂的有效性是药品开发的前提，虽然活性药物成分是药品中发挥疗效的最主要的因素，但给药途径、剂型、剂量以及患者的生理病理状况也一定程度上影响疗效。例如，急救药物宜选用舌下给药，药物可快速被吸收；对于预防性的长期给药则使用缓释透皮贴剂较为合适。同一给药途径，如果选用不同的剂型，也可能产生不同的治疗效果。因此，应从药物本身的特点和治疗目的出发，设计最优的起效时间和药效持续周期。

（3）可控性

药品质量是决定其有效性与安全性的重要保证，因此制剂设计必须保证质量可控性。可控性主要体现在制剂质量的可预知性与重现性。质量可控要求在制剂设计时应选择较为成熟的剂型、给药途径与制备工艺，以确保制剂质量符合规定标准。

（4）稳定性

药物制剂的稳定性是制剂安全性和有效性的基础。药物制剂的稳定性包括物理、化学和微生物学的稳定性。在处方设计的开始就要将稳定性纳入考察范围，不仅要考察处方本身的配伍稳定性和工艺过程中的药物稳定性，而且还应考虑制剂在贮藏和使用期间的稳定性。对于药物制剂出现的稳定性问题，可采用调整处方，优化制备工艺，或改变包装或贮存条件等方法来解决。

（5）顺应性

顺应性是指患者或医护人员对所用药物的接受程度，其对制剂的治疗效果也常有较大的影响，难以被患者接受的给药方式或剂型不利于治疗。影响患者顺应性的因素除给药方式和给药次数外，还有制剂的外观、大小、形状、色泽、口感等各个方面的因素。因此，在剂型设计时应遵循顺应性的原则，考虑采用最便捷的给药途径，减少给药次数，并在处方设计中尽量避免用药时可能给患者带来的不适或痛苦。

4 试举两种方法利用阻滞扩散作用达到缓控释药物的目的。

答：利用阻滞扩散作用达到缓控释药物的目的的方法包括：

（1）包衣：将药物片剂或小丸用阻滞材料包衣，可以通过采用不同性质的衣膜材料、调节包衣厚度、多层包衣等来调节释药速度，达到缓释的目的。

（2）微囊化：使用微囊化技术制备缓控释制剂，微囊膜是一种半透膜，在胃肠液中水分可以渗透入囊内，溶解药物，形成饱和溶液，然后扩散至囊外的消化液中而被机体吸收。囊膜的厚度、微孔的孔径和弯曲度等决定了药物的释放速度。

（3）制成不溶性的骨架片：以水不溶性材料如聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素等为骨架制备片剂，影响其释药速度的主要因素为药物的溶解度、骨架的孔隙度和孔的弯曲率。这类制剂适用于水溶性药物的缓释，对于难溶性药物来讲释放速度太慢。

（4）制成植入剂：植入剂一般是将药物与载体共熔后倒入模型中形成，主要通过外科手术埋藏于皮下。也可将其制成微球、纳米粒等注射到体内而达到延长药效的目的。如孕激素的植入剂、聚乳酸-聚乙二醇（PLA-PEG）聚合物微球植入剂等。

（5）制成经皮吸收制剂：经皮吸收制剂可以分成贮库型和骨架型，基本上都是以扩散的形式释放到皮肤表面，药物的释放与浓度梯度、骨架或膜的孔隙率等有关。通常，膜控型经皮吸收制剂符合零级释放过程，药物释放速度小于经皮吸收速度；骨架型经皮吸收制剂的药物释放符合Higuchi方程，经皮吸收为限速过程。

（6）增加黏度以减小扩散速度：主要用于注射剂或其他液体制剂。用明胶、CMC、西黄蓍胶、阿拉伯胶等加入注射剂中延长其药效，如1%CMC用于盐酸普鲁卡因注射液（3%）可使作用延长至约24小时。

5 试述药物与药物制剂稳定性的试验方法。[电子科技大学2016年研]

答：一个制剂产品从原料药合成、剂型设计到生产、运输、贮存、销售，直至临床使用，稳定性研究是基本内容。在此过程中，药物若分解变质，不仅使药效降低，甚至有些变质的物质可产生不良反应，故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效非常重要。我国《药品管理办法》规定，新药申报必须提供药物稳定性资料。

（1）药物由于具有不同的化学结构，因此，其化学不稳定性表现为多种形式。为考察药物制剂的化学稳定性，首先需了解药物的化学降解途径、影响因素和稳定化方法。

（2）药物制剂稳定性一般涉及化学、物理、微生物、治疗学、毒理学稳定性五个方面。在药物制剂设计和研究中，通常将制剂置于不同条件（如高温、高湿、光照等）下，考察药物可能发生的变化，探讨影响药物制剂稳定性的因素，并采取相应措施避免或延缓药物的降解。同时要寻找提高药物制剂稳定性的方法，制订药品的有效期，为新药申报提供稳定性依据。

（3）稳定性研究的设计应根据不同的研究目的，结合原料药的理化性质、剂型特点和具体的处方及工艺条件进行。根据研究目的和条件的不同，稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试验、长期试验、其他稳定性试验[热循环（冻融）试验、需重新配制使用的药品稳定性试验、多剂量包装产品拆封后的稳定性试验]等。

6 维生素C注射液：（1）其配制是什么反应；（2）影响其稳定性的因素；（3）其中各个成分的作用。

答：（1）维生素C注射液的配制是氧化反应和还原反应的平衡反应。

（2）维生素C注射液中影响其稳定性的因素有空气中的氧、溶液的pH和金属离子，特别是铜离子。

（3）维生素C注射液其中各个成分的作用如下：

① 碳酸氢钠（碳酸钠）的作用：维生素C分子中有烯二醇式结构，显强酸性，注射时刺激性大，产生疼痛，故加入碳酸氢钠或碳酸钠使部分维生素C中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠还有调节pH的作用，可提高本品的稳定性。本品的pH在5.8～6.0时最稳定，色泽不易变黄。

② 生产上采取充填惰性气体、调节药液pH、添加抗氧剂依地酸二钠及金属络合剂等抗氧化措施。

③ 亚硫酸盐和半脱氨酸对改善本品色泽的作用较显著。

④ 注射用水的作用是保证无菌。操作过程应在无菌条件下进行，或先进行除菌过滤，以防污染。